Isabella Haaf, hoofd communicatie van EFCCA, de internationale moederorganisatie van Crohn & Colitis NL, interviewde James Lee, de hoofdonderzoeker van dit onderzoek, om meer inzicht te krijgen in deze ontdekking en de mogelijke gevolgen voor de behandeling van IBD. Hieronder vind je de Nederlandse vertaling van het onderzoek.
Kun je in eenvoudige bewoordingen uitleggen waar jouw ontdekking over gaat?
Uit talloze genetische studies die de afgelopen 10 tot 15 jaar zijn uitgevoerd, weten we dat de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (samen de inflammatoire darmziektes – IBD – genoemd) een belangrijke genetische component hebben.
We hebben talloze plekken in ons DNA geïdentificeerd die bijdragen aan de ontwikkeling van deze ziektes en we kennen hun locaties. De uitdaging ligt echter in het begrijpen van de specifieke mechanismen binnen deze plekken, die leiden tot IBD. Deze kennis is belangrijk omdat de stap van het identificeren van de relaties naar het begrijpen van wat er precies fout gaat, mogelijk kan leiden tot nieuwe manieren om de ziektes te behandelen.
We zijn begonnen met het onderzoeken van een DNA-plek die ongeveer 15 jaar geleden is geïdentificeerd en waarvan bekend is dat deze het risico op zowel de ziekte van Crohn als colitis ulcerosa en verschillende andere ziektes verhoogt. De functie van deze plek blijft onduidelijk, deels omdat hier geen specifieke genen zijn die IBD veroorzaken.
Je moet begrijpen dat slechts ongeveer twee procent van ons DNA wordt gebruikt voor het coderen van genen; de rest werd ooit beschouwd als “junk” omdat de functie ervan onbekend was. Als genetische relaties worden gevonden in grote stukken DNA zonder genen, worden ze vaak over het hoofd gezien ten gunste van verbindingen die gemakkelijker te begrijpen zijn.
In eerste instantie realiseerden we ons dat dat deze plek wel belangrijk moest zijn, omdat deze plek niet alleen het risico op het ontwikkelen van IBD verhoogde, maar ook het risico op het krijgen van verschillende andere ziektes. Als een plek het risico op meerdere ziektes verhoogt, duidt dat op een cruciale rol in de menselijke gezondheid. Bovendien beïnvloedt het waarschijnlijk het immuunsysteem omdat deze ziektes allemaal worden gekenmerkt door een abnormale immuunrespons.
Wat hebben jullie precies ontdekt in deze plek dat ons helpt IBD beter te begrijpen?
We ontdekten dat er in dit gebied iets zit dat een versterker wordt genoemd. Een versterker werkt als een volumeknop voor genen – het kan de hoeveelheid van een gen in de buurt “harder” of “zachter” zetten. We ontdekten dat deze versterker specifiek actief is in een type cel dat bekend staat als macrofaag. Macrofagen zijn om twee redenen belangrijk als het om IBD gaat. Ten eerste is er bij IBD een aanzienlijke instroom van macrofagen in de darm, waar ze bijdragen aan ontstekingen. Ten tweede richten sommige van de meest effectieve behandelingen voor IBD zich momenteel op de ontstekingschemicaliën die door deze macrofagen worden geproduceerd.
Eerst slaagden we erin het gen te identificeren waarop deze versterker zich richtte, maar de precieze functie van dit gen was onbekend. Door een reeks experimenten, waarbij we het gen konden “uitzetten” of “aanzetten”, realiseerden we ons dat wat we eigenlijk hadden gevonden wat de centrale regelaar van ontstekingen in macrofagen was, omdat het aanzetten ervoor zorgde dat macrofagen zeer ontstekingsgevoelig werden, terwijl het uitzetten ervoor zorgde dat ze hun ontstekingscapaciteit verloren. Interessant was dat het ‘activeren’ van dit gen ervoor zorgde dat zelfs bij macrofagen in rust, die niet eerder geactiveerd waren, ze gingen lijken op de macrofagen die gevonden worden in de ontstoken darmen van patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Dus door slechts één gen aan te zetten, zagen macrofagen eruit als bij patiënten met IBD. Deze ontdekking betekende de eerste doorbraak in het blootleggen van deze hele route.
Dit is heel opwindend nieuws omdat, als ik het goed begrijp, het focussen op deze route ervoor kan zorgen dat patiënten niet de frustratie hoeven te ondergaan van het proberen van meerdere behandelingen voordat medicijnen effect hebben?
Ja, de tweede spannende ontdekking die we hebben gedaan is het vinden van een methode om deze route te deactiveren. Op dit moment richten sommige van de meest effectieve medicijnen voor IBD zich op individuele moleculen die macrofagen produceren, zoals anti-TNF of anti-IL23. We hebben echter geleerd dat het gelijktijdig aanpakken van meerdere moleculen soms effectiever is dan het aanpakken van slechts één molecuul. Voor onderzoekers was het uiteindelijke doel om een enkel eiwit te identificeren dat, als het als doelwit werd gekozen, al deze routes effectief kon uitschakelen, wat mogelijk veel effectiever is voor de behandeling.
We hebben een manier gevonden om deze route “uit te schakelen” met behulp van een medicijn dat al is goedgekeurd voor gebruik bij mensen, maar nog niet voor ontstekingsziektes. Dit medicijn is echter nog niet klaar voor studie met patiënten, omdat het niet veilig is voor langdurig gebruik, en IBD is natuurlijk een chronische aandoening.
We werken er nu hard aan om dit medicijn doelgerichter en veiliger te maken. We hopen dat deze inspanningen in de nabije toekomst resulteren in een veel effectievere IBD-behandeling. Dit zou patiënten kunnen behoeden voor het vallen en opstaan met de huidige behandelingen, door één medicijn aan te bieden dat meerdere routes kan aanpakken en de effectiviteit voor patiënten aanzienlijk kan verbeteren.
Als u het over de nabije toekomst hebt, kunt u dan een ruw tijdschema geven of aangeven hoe snel we ontwikkelingen of veranderingen kunnen verwachten op basis van uw bevindingen?
Dat is een cruciale vraag en ik denk dat we een paar voordelen hebben. Ten eerste duurt de overgang van fundamentele ontdekking naar een geneesmiddel meestal 10 tot 15 jaar. We hebben echter een grote voorsprong, omdat de medicijnen die we overwegen al uitgebreid getest zijn op veiligheid bij mensen. Deze voorafgaande veiligheidstests geven ons een aanzienlijk voordeel ten opzichte van helemaal opnieuw beginnen.
En gelukkig zijn we al begonnen met de ontwikkeling van moleculen die specifiek gericht zijn tegen ontstekingsmacrofagen. Deze moleculen worden momenteel getest in het lab en de ontwikkeling is ongeveer zes maanden geleden gestart.
Als deze moleculen effectief blijken, is de volgende stap de ontwikkeling van een geneesmiddel dat geschikt is voor menselijk gebruik. Ik ben optimistisch dat we binnen de komende twee jaar een geneesmiddel hebben dat klaar is voor de noodzakelijke wettelijke goedkeuringen voor uiteindelijk gebruik bij patiënten. Kort daarna hoop ik te kunnen beginnen met klinische proeven. Idealiter stel ik me voor dat we de eerste patiënt binnen twee tot drie jaar doseren met een geneesmiddel dat gericht is op deze route. In eerste instantie in een studie en uiteindelijk door het verkrijgen van goedkeuring voor breder gebruik.
U had het eerder over de genetische component van uw onderzoek. Heeft dit gevolgen voor het voorspellen van de ziekte? U kunt zich voorstellen dat dit een grote zorg is voor mensen met een familiegeschiedenis met IBD?
Wat vooral belangrijk is, is om mensen gerust te stellen dat het ontdekken van een sterke genetische link niet betekent dat iedereen in de familie IBD zal krijgen. We weten al lang dat als iemand de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa heeft, de kans dat eerstegraads familieleden – zoals kinderen, broers of zussen of ouders – ook IBD krijgen slechts ongeveer 5-10% is. Niemand hoeft hierover in paniek te raken.
Een ander belangrijk aspect van IBD is dat er meestal meerdere paden ontregeld moeten zijn en dat het dan getriggerd wordt door omgevingsfactoren. Daarom ontwikkelen mensen IBD meestal niet bij de geboorte, maar later in hun leven, meestal rond de 20-30 jaar. Hoewel deze genetische route die we hebben geïdentificeerd belangrijk is, is het niet voldoende om te voorspellen wie IBD krijgt.
Dit betekent dat genetica én een omgevingsfactor nodig zijn. Als ik dit aan patiënten uitleg, doe ik dat als volgt: stel je een pistool voor dat wordt afgevuurd – genetische risicofactoren zijn als de kogels die in het pistool worden geladen en de omgevingsfactor is wat de trekker overhaalt. Als een pistool geladen is, maar de trekker wordt nooit overgehaald, dan gaat het pistool niet af en zal je de ziekte niet ontwikkelen. Op dezelfde manier, als de trekker wordt overgehaald, maar het pistool is in eerste instantie niet geladen is, dan zal het ook niet afgaan.
We hebben veel vragen van mensen ontvangen via sociale media en andere kanalen, die zich zorgen maken over hun eerstegraads familieleden, maar er is geen reden tot bezorgdheid. De grootste opwinding over ons werk is dat we een centrale route hebben geïdentificeerd, die betrokken is bij IBD en waarvan we denken dat er geneesmiddelen voor kunnen worden gebruikt. Deze ontdekking heeft geen grote gevolgen voor de vraag of eerstegraads familieleden of kinderen van mensen in de toekomst IBD zullen krijgen.
Over gevolgen gesproken: is het juist om te zeggen dat, hoewel deze ontdekking zeker een gamechanger voor IBD zal zijn, het op dit moment geen directe invloed heeft op de huidige behandelopties?
Dat klopt. Veel mensen hebben contact met me opgenomen met de vraag: “Kunnen we meedoen aan de klinische studie? Kan ik nu stoppen met mijn medicatie?” Het antwoord is: als je al medicatie gebruikt die werkt voor je IBD, moet je daarmee doorgaan.
Als we klaar zijn voor klinische studie, zullen we dat aankondigen en krijgen geïnteresseerden de kans om deel te nemen. Op dit moment hebben we echter nog geen medicijn dat klaar is voor testen op mensen. Wees geduldig, want we werken zo snel mogelijk. We delen uw enthousiasme over dit werk en zetten ons er volledig voor in.